기침약 성분으로 만든 항우울제, 일주일 만에 듣지만 효과는 생각보다 작습니다

기침이 심할 때 사 먹는 감기약 뒷면을 한번 보신 적 있나요. 성분표에 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 이라는 이름이 적혀 있는 경우가 많습니다. 기침을 억제하는 흔한 성분입니다. 수십 년째 약국에서 팔려온, 새로울 것 하나 없는 물질이죠.

그런데 이 성분이, 부프로피온이라는 오래된 항우울제와 한 알에 담겨 우울증 치료제로 미국 FDA 승인을 받았습니다. 상품명은 아우벨리티(Auvelity), 개발 코드로는 AXS-05. 2022년 8월의 일입니다.

이게 왜 뉴스가 되냐면, 항우울제의 역사에서 좀처럼 없던 일이기 때문입니다. 지난 60년 가까이 나온 먹는 항우울제는 큰 틀에서 전부 세로토닌·노르에피네프린·도파민 같은 '모노아민'을 건드리는 약이었습니다. SSRI도, 삼환계도, 부프로피온 자신도요. 아우벨리티는 그 계보에서 벗어난, 모노아민이 아닌 다른 회로(글루타메이트/NMDA)를 정면으로 겨냥한 첫 경구 항우울제입니다. 게다가 광고 문구의 핵심은 속도예요. 몇 주를 기다려야 하는 기존 약과 달리 일주일 만에 위약과 갈렸다는 겁니다.

솔깃한 이야기죠. 그런데 늘 그렇듯, 헤드라인 아래 숫자를 꺼내 놓고 보면 이야기는 두 방향으로 갈라집니다. 오늘은 그걸 정리해 보겠습니다.

왜 하필 기침약 성분인가

먼저 이 약이 왜 이렇게 생겼는지부터 짚어야 뒤가 이해됩니다.

덱스트로메토르판은 기침 억제 성분으로만 알려져 있지만, 뇌에서는 전혀 다른 일을 합니다. NMDA 수용체를 막고(길항), 시그마-1 수용체를 자극합니다. NMDA 수용체는 글루타메이트라는 흥분성 신호를 받는 문인데, 바로 이 문을 빠르게 막는 것이 케타민의 항우울 효과와 같은 계열의 기전으로 여겨집니다. 즉, "케타민처럼 빠르게 듣되, 코에 뿌리거나 주사하지 않고 알약으로 먹자"는 발상에서 출발한 약입니다.

문제가 하나 있습니다. 덱스트로메토르판을 그냥 삼키면 간의 CYP2D6라는 효소가 순식간에 분해해 버려서, 뇌에 충분히 도달하기도 전에 사라집니다. 기침약으로는 그래도 되지만 항우울제로는 곤란하죠.

여기서 부프로피온이 등장합니다. 부프로피온(우리에게는 웰부트린이라는 이름이 더 익숙합니다)은 그 자체로 항우울제이자 금연 보조제인데, 동시에 CYP2D6를 강하게 억제합니다. 그래서 덱스트로메토르판과 같이 삼키면, 분해 효소가 묶여서 덱스트로메토르판의 혈중 농도가 확 올라가고 오래 유지됩니다. 한 비평(칼랫 리포트)의 표현을 빌리면 부프로피온이 덱스트로메토르판의 최고 혈중농도를 약 40배, 총 노출량을 약 60배까지 끌어올립니다.

정리하면 이렇습니다.

⭐핵심 — 아우벨리티는 '덱스트로메토르판(효과를 내는 주연) + 부프로피온(그 효과를 지키는 조연)'이라는 조합입니다. 그런데 조연으로 넣은 부프로피온이 원래도 항우울제라는 게, 이 약을 둘러싼 논쟁 전체의 씨앗이 됩니다. 이 문장을 기억해 두세요.

그리고 한 가지 솔직하게 덧붙이자면, 이 약의 작용 기전이 완전히 규명된 건 아닙니다. FDA 라벨조차 "아우벨리티가 우울증에 듣는 정확한 기전은 불분명하다"고 못 박아 두었습니다. NMDA 이야기는 가장 유력한 가설이지, 확정된 진실이 아니라는 뜻입니다.

숫자 하나: 위약과 붙은 GEMINI

이 약의 허가 근거가 된 대표 3상이 GEMINI입니다(Iosifescu 등, J Clin Psychiatry 2022).

주요우울장애 환자 327명을 아우벨리티군(163명)과 위약군(164명)으로 나눠 6주간 봤습니다. 1차 지표는 우울 정도를 재는 대표 척도인 MADRS(0~60점, 높을수록 심함)가 6주 뒤 얼마나 내려갔는가였습니다.

그리고 핵심 판매 포인트가 여기 있습니다. 두 군의 우울 점수는 투약 1주째에 이미 통계적으로 갈라졌습니다(P=0.007). 매일 먹는 SSRI가 보통 2~6주는 지나야 효과를 가늠하는 것과 비교하면, 이 '일주일'은 분명한 강점입니다.

잠깐, MADRS 3.9점이면 큰 건가요

이 질문을 안 하고 넘어가면 뒤에 나올 논쟁이 하나도 안 잡힙니다.

MADRS는 슬픔·긴장·수면·식욕·집중·무기력 같은 10개 항목을 각각 0~6점으로 매겨 더합니다. 그래서 위약보다 3.9점 더 내려갔다는 건, 감각적으로 옮기면 열 항목 중 한 항목이 두 단계쯤, 혹은 두 항목이 한 단계씩 더 나아진 정도입니다. 무의미하진 않습니다. 다만 "약을 먹고 사람이 달라졌다"는 그림과는 거리가 있어요.

사실 항우울제 임상에서 위약 대비 3~4점이라는 폭은 새삼스러운 게 아닙니다. 기존 SSRI들의 위약 대비 효과도 대체로 이 언저리예요. 그러니 아우벨리티의 GEMINI 성적은 "기존 약보다 극적으로 세다"기보다 "기존 약만큼은 하되 더 빠르다"는 쪽에 가깝습니다. 이 구분이 중요합니다. 이 약의 진짜 셀링 포인트는 효과의 크기가 아니라 속도라는 뜻이니까요.

그런데 관해율을 보면 이야기가 조금 더 후해집니다. 6주째 정상 범위로 회복한 사람이 위약의 두 배가 넘었거든요(39.5% 대 17.3%). 평균 점수 차이는 소박해도, '실제로 건너간 사람'의 비율에서는 제법 벌어졌다는 뜻입니다. 임상에서 저희가 결국 보고 싶은 건 평균이 아니라 이 관해율입니다.

진짜 질문: "그거 그냥 부프로피온 아니에요?"

여기서부터가 이 약의 핵심 쟁점입니다.

아우벨리티에는 이미 항우울제인 부프로피온이 들어 있습니다. 그렇다면 당연한 의심이 생기죠. GEMINI가 위약을 이긴 게, 새 기전(덱스트로메토르판) 덕분인가, 아니면 그냥 부프로피온이 항우울제라서인가? 위약과만 비교해서는 이걸 절대 구분할 수 없습니다.

개발사도 이 질문을 알고 있었습니다. 그래서 위약이 아니라 부프로피온 단독과 정면으로 붙인 별도 임상을 돌렸는데, 그게 ASCEND(Tabuteau 등, Am J Psychiatry 2022)입니다. 대조군에 설탕약이 아니라 진짜 부프로피온(서방형 105mg)을 놓고, 같은 증량 일정으로 6주를 비교했습니다. 이 설계는 개인적으로 꽤 정직하다고 봅니다. 자기 약에 가장 불리한 비교를 스스로 택한 셈이니까요.

결과입니다.

부프로피온 단독보다도 평균 4.9점을 더 낮췄고, 2주째부터 매 시점에서 앞섰습니다. 관해율은 46.5% 대 16.2%로 거의 세 배였고요(차이 30.3%p, P=0.004). 즉 "덱스트로메토르판을 더한 값어치가 실제로 있다"는 근거가 나온 겁니다. 이건 이 약에 가장 중요한 데이터입니다.

다만 여기에도 별표를 달아야 공정합니다. ASCEND는 참가자가 80명(유효 분석 기준)밖에 안 되는 작은 임상입니다. 게다가 무작위 배정된 97명 중 17명이 나중에 진단 재확인 과정에서 유효 분석에서 빠졌는데, 이 대목을 두고 "결과가 좋게 나오도록 걸러낸 것 아니냐"는 비판이 붙었습니다. 표본이 작으면 우연히 좋은 숫자가 나올 여지도 커지고요. 그래서 이 −4.9점은 '방향은 분명하나, 크기는 더 큰 임상으로 확인이 필요한' 숫자로 읽는 게 맞습니다.

그런데 눈가림이 됐을까

또 하나 걸리는 지점이 있습니다. 덱스트로메토르판은 어지럼을 꽤 일으킵니다. GEMINI에서 어지럼은 아우벨리티군 16%, 위약군 6%로 뚜렷하게 차이가 났어요. 졸림과 입마름도 마찬가지고요.

이게 왜 문제냐면, 우울증 약 임상은 환자도 의사도 누가 진짜 약을 받았는지 몰라야(눈가림, 맹검) 기대 효과를 걷어낼 수 있는데, 어지럽고 몽롱한 느낌이 확실히 나면 "아, 나 진짜 약 받았구나"를 짐작하게 되기 때문입니다. 이걸 '기능적 맹검 깨짐'이라고 부릅니다. 실로시빈 같은 사이키델릭 임상에서 늘 나오는 바로 그 문제인데(마음뉴스의 실로시빈 3상 글에서 자세히 다뤘습니다), 정도는 훨씬 약해도 아우벨리티에도 같은 물음표가 붙습니다. 진짜 약이라는 걸 몸이 알아채면, 나아졌다는 보고도 조금은 부풀 수 있으니까요.

앞서 말한 40배·60배 이야기도 여기서 다시 나옵니다. 부프로피온이 덱스트로메토르판 농도를 그렇게까지 끌어올린다면, 그 노출량이 단순한 항우울 효과를 넘어 어떤 정신활성(기분이 붕 뜨는 느낌 등) 영역까지 건드리는 것 아니냐는 지적입니다. 실제로 덱스트로메토르판은 청소년들 사이에서 오·남용되는 성분이기도 하죠. 다만 분명히 해두면, 아우벨리티 자체는 마약류(향정신성의약품)로 지정되지 않았습니다. 이 점은 뒤에서 케타민 계열과 비교할 때 중요해집니다.

안전성은 — 그리고 발작이라는 오래된 그림자

부작용은 대체로 부프로피온에서 익히 알려진 것들에, 덱스트로메토르판의 어지럼·졸림이 얹힌 모양입니다. GEMINI에서 위약보다 뚜렷이 많았던 이상반응은 이랬습니다.

• 어지럼 16%(위약 6%) · 두통 8%(4%) · 설사 7%(3%) · 졸림 7%(3%) · 입마름 6%(2%)
• 성기능 저하 6%(위약 0%) · 땀 과다 5%(0%)

대부분 경도~중등도였고, 몸이 적응하며 가라앉는 편입니다. 흥미로운 건 성기능 부작용인데, 부프로피온 자체는 성기능에 순한 약으로 유명한데도 아우벨리티에서는 위약보다 조금 높게 나왔습니다. 큰 폭은 아니지만, "부프로피온이라 성기능 걱정이 없다"고 단정하긴 어렵다는 정도로 기억해 두면 되겠습니다.

진짜 조심할 대목은 발작(경련) 입니다. 부프로피온의 고질적인 부작용이죠. 발작 위험은 용량에 비례해서, 부프로피온 서방정 기준으로 하루 300mg에서 약 0.1%, 400mg에서 약 0.4% 수준으로 보고됩니다. 그래서 발작 병력이 있거나, 발작 문턱을 낮추는 조건(조절되지 않는 섭식장애, 갑작스러운 술·벤조 중단 등)이 있는 분에게는 금기입니다. 혈압을 올릴 수 있어 시작 전과 복용 중 혈압 확인도 필요하고요. 그리고 모든 항우울제가 그렇듯, 소아·청소년·젊은 성인에서 초기 자살 관련 사고·행동 위험에 대한 블랙박스 경고가 붙어 있습니다.

복용법은 간단한 편입니다. 하루 한 알로 3일 먹다가, 이후 아침저녁 한 알씩(최소 8시간 간격) 두 알로 올립니다. 하루 두 알을 넘기지 않습니다.

케타민·에스케타민과는 뭐가 다른가

'빠르게 듣는다', '글루타메이트/NMDA를 건드린다'는 점에서 아우벨리티는 에스케타민(스프라바토)과 사촌쯤 됩니다. 하지만 실제 쓰임새는 꽤 다릅니다.

에스케타민은 효과가 극적일 수 있지만, 갈 때마다 병원에서 2시간씩 관찰받아야 하고 마약류로 관리됩니다. 아우벨리티의 매력은 그 빠른 기전을 집에서 삼키는 알약으로, 그것도 마약류 규제 없이 쓴다는 데 있습니다. 대신 효과의 강도는 에스케타민만큼 극적이진 않습니다. 둘을 직접 맞붙인 임상은 없으니, 어느 쪽이 더 세다고 잘라 말할 수는 없습니다.

오래가느냐, 그리고 안 듣는 사람에겐

두 가지 물음표가 남습니다.

하나는 지속성입니다. 개발사는 1년짜리 공개(오픈라벨) 연장 연구(COMET)에서 효과가 12개월까지 유지됐다고 발표했습니다. 다만 이건 비교군 없는 공개 연구인 데다, 끝까지 완주한 사람의 비율이 낮았습니다. 중간에 그만둔 사람이 많은 연구에서 "남은 사람은 계속 좋았다"는 결과는, 애초에 잘 맞는 사람만 남았을 가능성을 배제하기 어렵습니다. 그래서 장기 효과는 아직 '유망하나 확정 전'으로 두는 게 정확합니다.

다른 하나는 대상의 경계입니다. 아우벨리티의 허가는 일반적인 주요우울장애를 대상으로 한 것이지, 여러 약이 이미 실패한 치료저항성 우울증을 겨냥한 게 아닙니다. 실제로 치료저항성 우울증을 별도로 본 임상에서는 뚜렷한 성과를 내지 못한 것으로 전해집니다. 그러니 "안 듣던 우울증의 마지막 카드"로 기대하기보다는, 비교적 초기 단계의 선택지 중 하나, 단 빠르게 듣기를 바랄 때의 선택지로 보는 편이 실상에 가깝습니다.

한 달 160만 원짜리 기침약?

미국 시장에서 아우벨리티는 빠르게 자리를 잡았습니다. 순매출이 2024년 2억 9,140만 달러에서 2025년 5억 710만 달러로 뛰었으니, 필요를 채운 약이라는 건 분명해 보입니다.

그런데 가격에서 재미있는(그리고 좀 얄궂은) 지적이 나옵니다. 아우벨리티의 한 달 약값은 미국에서 대략 1,200달러 선인데, 그 안에 든 성분—덱스트로메토르판과 부프로피온—은 각각 제네릭으로 사면 한 달 20달러 남짓이라는 겁니다(칼랫 리포트의 지적). 산술적으로만 보면 "성분을 따로 사서 같이 먹으면 되지 않느냐"는 반문이 가능하죠.

물론 그렇게 단순하진 않습니다. 아우벨리티는 두 성분을 정교하게 배합한 서방형 제형이라, 일반 덱스트로메토르판·부프로피온을 아무렇게나 같이 먹는 것과 혈중 농도 곡선이 같지 않습니다. 용량과 시간차 설계가 이 약의 핵심이기도 하고요. 그러니 "집에서 따라 하세요"라는 이야기는 절대 아닙니다(발작 위험을 생각하면 특히요). 다만 이 큰 가격 차이가 "새 기전이라는 값어치가 이만큼인가"라는 질문을 계속 따라다니게 만드는 건 사실입니다.

그래서, 우리에게는

정리하겠습니다. 아우벨리티는 60년 만에 나온 '모노아민이 아닌' 먹는 항우울제이고, 위약보다 일주일 빨리 갈렸으며, 무엇보다 자기 성분인 부프로피온 단독과 붙어서도 이겼습니다. 여기까지는 단단합니다. 반대편에는 소박한 효과 크기(위약 대비 3.9점), 맹검이 깨졌을 가능성, 작은 표본, 그리고 가격이라는 물음표가 놓여 있습니다. 늘 그렇듯 진실은 양쪽 다 조금씩 맞는 자리에 있을 겁니다.

한국 이야기를 빼놓을 수 없죠. 아우벨리티는 현재 미국에서 쓰이는 약이고, 국내 허가·시판은 확인되지 않습니다. 유럽에서도 아직 승인 전이고요. 그러니 지금 처방받을 수 있는 약이 아니라, 우울증 약이 어느 방향으로 진화하고 있는지를 보여주는 최신 정보로 읽으시는 게 정확합니다. (덧붙이면, 이 약은 2026년 4월 알츠하이머 치매의 초조 증상에 대한 적응증까지 추가로 받았습니다. 쓰임새를 넓혀 가는 중이라는 신호입니다.)

가끔 진료실에서 "미국에 우울증에 빨리 듣는 새 약 나왔다던데요" 하는 질문을 받습니다. 저는 이럴 때 반가움 반, 조심스러움 반으로 답하게 됩니다. 새 기전의 약이 늘어나는 건 분명 좋은 소식이에요. 안 듣던 분들에게 카드가 하나 더 생기는 거니까요. 다만 '빠르다'와 '세다'는 다른 말이고, '새롭다'와 '더 낫다'도 다른 말입니다. 그 사이를 구분해서 기대하는 것—그게 새 약 소식을 건강하게 읽는 방법이라고, 저는 생각합니다.

지금 우울로 힘드신 분이라면, 아직 국내에 없는 약을 기다리기보다 오늘 쓸 수 있는 카드부터 하나씩 맞춰 보시길 권합니다. 처음 정신과에 가는 일이나 약을 시작하기 망설여질 때 같은 글이 그 첫 단추에 도움이 될지 모르겠습니다.

함께 보면 좋은 자료

• 아우벨리티(AXS-05) 위약 대조 3상 GEMINI (Iosifescu 등, J Clin Psychiatry 2022): PubMed
• 부프로피온 단독과 비교한 ASCEND 2상 (Tabuteau 등, Am J Psychiatry 2022): PubMed
• FDA 처방정보(라벨) 전문: DailyMed
• 효과 크기·비용·맹검 등 4가지 논점 정리: The Carlat Report — Auvelity: 4 Controversies
• 함께 읽으면 좋은 마음뉴스 글: 웰부트린(부프로피온) · 에스케타민(스프라바토) · 치료저항성 우울증 · 실로시빈 3상